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由于RT导致肿瘤细胞死亡时产生抗原,交叉启动树突状细胞(cpDCs)摄取新抗原。
I型炎症是由相关的细胞因子分泌(I型干扰素)触发。
I型干扰素上调cpDC上的MHCI类分子。
这些细胞从原发肿瘤部位迁移到淋巴结,并将肿瘤相关抗原呈递给初始T细胞。
导致肿瘤反应性CD4+和CD8+T细胞群的产生,并且这些细胞被释放到循环系统中。
肿瘤反应性T细胞是执行远隔效应的主要细胞。
这包括CD8+T细胞在识别肿瘤抗原后释放细胞毒性分子。
这是由CD4+T细胞在抗原识别时共同刺激释放细胞因子,如IL-2,从而促进T细胞增殖和效应器功能。
M1巨噬细胞通过直接吞噬和分泌I型炎性细胞因子参与肿瘤细胞杀伤。
重要的是,考虑到免疫细胞在淋巴结中被激发并释放,这些活动也发生在表现出相同抗原的远端转移处,这导致了远隔效应。
?了解远隔效应的发生对于发展刺激远隔效应的治疗方法至关重要。
RT是DNA损伤的一个众所周知的触发因素,这在确定远隔效应起始的潜在机制中占据了中心地位。
RT介导的DNA损伤通过两种主要机制发生:高能光子直接
破坏DNA和产生自由基。
最致命的DNA损伤形式是基因组DNA中双链断裂(DSB)的产生。
在稳态条件下,DNA链断裂在检查点信号激酶ATM和ATR引起的细胞周期延长期内修复,从而阻止DNA损伤细胞进入有丝分裂。
这种细胞周期进展的延迟使大量DNA损伤反应(DDR)蛋白质有更多的时间修复基因损伤。
细胞周期检查点破坏通常发生在癌细胞中,或者可能受到ATR小分子抑制剂阻滞,从而使未修复的损伤在有丝分裂期间持续存在,并错误地分离到细胞质中。
?这种受损的DNA暴露在细胞质中时是促炎的,在细菌或病毒感染后对致病性核酸产生正常反应的模式识别受体分子(PRR)可以识别它。
DNA损伤和检查点反应也影响非编码RNA的转录,其中p53的丢失明显导致DSB诱导后逆转录元件增加。
因此,DNA损伤可能对整个细胞内自身DNA和RNA的免疫原性产生广泛影响,并且这些分子是天然免疫反应的触发因素。
?微核是由RT和其他形式的DNA损伤以及破坏有丝分裂纺锤体产生的。
事实上,微核形成和辐射之间的关系非常紧密,因此已被用于监测原子能发电厂工人意外暴露于辐射的情况。
微核是对有丝分裂错误的反应,包括微管蛋白纤维或中心粒的不当附着,以及未修复的染色体断裂,导致没有功能性动粒的片段。
总的来说,这样的事件导致染色体DNA在终末期的有丝分裂平面中的异常发生,这导致未能将该DNA并入原核。
形成异常的核膜,容易破裂并使DNA暴露于细胞质中。
这种暴露让人想起细胞质中存在病原体DNA,因此触发先天免疫反应。
事实上,如果细胞在DNA受损的情况下分裂,微核会触发I型干扰素和NF-κB反应,这取决于DNA感应PRRcGAS。
核小体是细胞cGAS激动剂。
因此,免疫信号可能随着DNA复制的解除而发生,微核修复导致受损的核小体游离DNA,然后在随后的有丝分裂或微核膜破裂时暴露于细胞质中。
cGAS激活后,合成旁分泌环二核苷酸cGAMP并触发依赖于TBK1、内质网相关传感器STING、IRF3和NF-κB的磷酸化的I型炎症。
这一过程对于诱导远隔效应的重要性在STING––小鼠中得到了证实,在RTICI治疗后,这些小鼠在微核介导的免疫诱导和远隔部位肿瘤消退方面受损。
此外,通过有丝分裂的进展对DNA损伤诱导的抗肿瘤免疫反应至关重要。
总之,RT诱导的微核DNA暴露于细胞质是I型干扰素信号的有效触发因素,这可能有助于远隔效应的发生。
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